Favignana presenta alcune tracce preistoriche di insediamenti umani; è menzionata da Tucidide come sede di un insediamentofenici. Vi si trovano i resti di un cimitero paleocristiano.

Nel 1081 i Normannivi realizzarono un villaggio e possenti fortificazioni, il forte San Giacomo (attualmente non visibile perché all'interno del carcere) e quello di Santa Caterina (n cima alla montagna.

Nel periodo angioino nacquero le due tonnare. Nel 1874 l'isola appartenne ai Florio che ne potenziarono le tonnare e vi costruirono una villa in stile liberty.
Il tonno e il tufo era il lavoro di Favignana, lo stabilimento Florio è chiuso dal 1970 e dal 2009 le reti per la mattanza non sono state calate. Oggi l'economia è principalmente basata sul turismo.